牛结节性皮肤病表现为红斑、鳞屑，全身均可发病，以头皮、四肢伸侧较常见。症状包括皮肤表面红肿，发热、流眼泪、流鼻涕，头部、颈部、胸部、四肢甚至全身体表皮肤出现硬实、圆形隆起的结节，触摸有痛感。本病自然感染的潜伏期为2—5周，通常为7天。轻症体温在39—40°C之间，急性重症体温升高达40°C以上，呈稽留热，并持续7天左右。初期主要表现为鼻炎、结膜炎，眼和鼻流出新鲜脓性分泌物，随着病程发展可逐渐转变成角膜炎。泌乳牛产奶量降低，体表皮肤出现硬实、圆形隆起，直径20—30毫米或更大的结节，界限清楚，触摸有痛感，一般结节出现于头部、颈部、胸部。
病初发生毒血症，表现发热、流涕和流涎，有时跛行。1周后皮肤发生病变，出现丘疹或结节，同时淋巴结肿大。皮肤病变呈局灶性或全身性，表现为界限明晰，表皮平滑的硬性结节。病变部位出现溃疡，愈合较慢，部分病例会持续数月到数年，多数情况会出现病变部位坏死，愈合前1-3个月内发病部位会经过溃疡和结痂过程。严重病例表现食欲减退，流泪流涎。皮肤上突然出现一些结节，从几个到几百个不等，结节质地坚硬，直径不等，从几毫米到4-5cm。个别牛体上结节通常大小均匀分布在全身，集中在背部、颈部、腿部、胸部、大腿、阴囊、乳房、口鼻及眼周围。口鼻、阴户、阴茎、鼻腔、眼及嘴角处黏膜上的结节为灰黄色且柔软，擦去表皮黏膜会露出溃疡或糜烂。眼部感染会出现结膜炎、角膜炎。体温升高40度以上，皮肤发生结节病变，头颈、背部、会阴出现多个结节，破裂后流血、结痂，病牛不食等主要症状。
