牛结节性皮肤病感染所有牛类，发病率为5%-85%，死亡率为20%，其中泌乳牛发病最严重，泌乳量严重下降。野生反刍动物如黑斑羚和长颈鹿也易于感染，接种病毒后表现出临床症状。自然条件下，潜伏期为2-4周；试验感染为4-12天。病牛体温升高，可达41℃以上，呈持续稽留热型，伴随沮丧、不愿动、食欲不振、流口水、流泪和流鼻涕。长期流泪可能引起结膜炎，严重时导致角膜混浊和失明，浅表淋巴结明显增大。
临床症状包括病牛掉群，步态摇晃，运动失调，行走摇摆，共济失调，食欲减退，前胃蠕动音减弱，黏膜苍白、黄染，后期意识紊乱，视力消失，常出现神经症状，如耳、唇震颤，口流泡沫状涎液，颈部肌肉痉挛，头后仰或偏向一侧，转圈运动。呼出的气体及尿液中有丙酮气味或烂苹果味，易形成泡沫。全身痉挛可能导致突然倒地死亡。初期表现为鼻炎、结膜炎，眼和鼻流出黏脓性分泌物，发展成角膜炎。泌乳牛产奶量降低，体表皮肤出现硬实、圆形隆起、直径20～30毫米或更大的结节，界限清楚，触摸有痛感，最初出现于头部、颈部、胸部、会阴、乳房和四肢，严重时遍及全身，牙床和颊内面出现肉芽肿性病变。
