疫苗免疫是预防该病的最有效手段。牛结节性皮肤病病毒与山羊痘病毒具有共同的免疫抗原，因此致弱的牛源毒株和山羊毒株都已被用于制作活毒疫苗。每头牛免疫山羊痘活疫苗剂量为6头份，皮内注射效果最佳。使用山羊痘弱毒苗时，有可能在接种部位引起局部反应。
做好环境消毒工作。该病病原对氯仿和乙醚敏感，甲醛、十二烷基硅酸钠溶液、石碳酸、次氯酸钠碘化合物、季铵类化合物等消毒剂均可使其灭活。牛结节疹病病毒对强酸和强碱环境均很敏感，如3.0%次氯酸钠、3.0%碘溶液、0.5%新洁而灭溶液等。还要做好蚊蝇等节肢动物的消灭工作。
该病没有特异性的治疗方法，可使用强力抗生素治疗，避免继发感染。牛结节性皮肤病牛羊共患，如果牛群或羊群发现病例，应立即停止牛羊混养，并做好隔离消毒工作，以及全圈舍及牛只皮肤的消毒工作。
